最も個別化された医療: 自分の子供のまれな状態を研究する

この話を聞いてください:

2018年7月にマイケル・ボーランドの息子が生まれた日は、幸せなほどに普通のことだった。 それは定期的な出産であり、小さなルーカスは新生児に与えられる標準的な健康検査であるアプガーに合格しました。 翌日、ボーランドさんは急いで家に帰った。 彼が病室に戻ると、ルーカスが突然、奇妙な動きをしたのが見えました。

"何だって？" 彼はパートナーのマジャ・ホーンにこう言った。

「私たちは以前、彼がそれをするのを見ました」とホーン氏は語った。

初めて母親になった彼女は、この短くぎくしゃくした動きが新生児特有のものではないかと疑問に思った。 それともしゃっくりだったのでしょうか？

ボーランド氏はそうではないのではないかと疑った。 コロンビア大学ゲノム医学研究所の細胞生物学者である彼は、発達性脳症とてんかん性脳症を研究しています。 彼は乳児の発作がどのようなものかを知っていました。 1時間後にルーカスが再び同じように動いたとき、ボーランドは医師に警告した。 彼らはルーカスさんを新生児集中治療室に連行し、抗てんかん薬を投与した。 2週間半後、遺伝子検査によりSTXBP1と呼ばれる遺伝子の変異が判明した。

「なんとまあ、私は打ちのめされました」とボーランドさんは言う。 「私たちが何に直面しているかはわかっていました。」

焦点の発見: マイケル・ボーランドのチームは、幹細胞由来モデルを使用して、STXBP1 症候群に対する 2 つの遺伝子治療を試験しています。

写真提供：アカシャ・ラブット

彼は STXBP1 (シンタキシン結合タンパク質 1) については研究したことがありませんでしたが、それがニューロン間の電気信号の伝達に重要な役割を果たしているということは知っていました。 研究者らは、2008年に乳児てんかん性脳症の原因として、そのシグナル伝達を低下させるSTXBP1の変異を特定していた。それ以来、遺伝子検査の増加により、小児約33,000人に1人にSTXBP1脳症があることが明らかになった。 臨床症状はさまざまですが、てんかんや、多くの場合、重度の認知障害が含まれます。 この状態の子供の約 20 パーセントは自閉症の特徴を示します。 最も影響を受けている子供たちの中で、「彼らはトイレトレーニングを受けず、自分で服を着ることを学ぶつもりもない」とボーランド氏は言う。

ルーカスの誕生から数か月後、ボーランドは研究所の同僚であるデビッド・ゴールドスタインとウェイン・フランケルと話し合い、ルーカスに何が起こっているのかを語った。

「ウェインは『冗談だろう！』って感じだった」とボーランドは思い出す。 「デビッドの顎がテーブルに当たりました。」

「STXBP1 はいつから作業を開始しますか?」 ボーランドは彼らに尋ねた。

「すぐに」と彼らは答えた。

これにより、ボーランドは、うらやましいが潜在的に重要な立場にある数少ない科学者の一人となった。彼は、自分の失恋をハードデータに変換し、自分の子供の状態を研究することになる。 「私は科学者です。...これは私の息子です。私たちはこれを行うためのすべてのツールをここに持っています」と彼は言います。 「それが私がそうするように訓練されていることのような気がします。」

まれな自閉症関連の遺伝性症候群の世界では、親がすでに中心的な役割を果たしており、資金集めや子供の症状の調査の推進を進めている。 2017年にSTXBP1財団を共同設立したシャーリーン・ソン・リグビー氏は、「親たちは基本的に研究をスタートさせており、率直に言ってリスクを軽減している」と語る。同財団の科学諮問委員にはボーランド氏を含む3人の親が名を連ねている。

科学者でもある親たちをこの目的に引き付けることは、その努力をさらに加速させるだけです。 FOXG1症候群と呼ばれる自閉症関連疾患の研究のための親主導の財団であるFOXG1研究財団の共同創設者であるナーシャ・フィッターさんは、FOXG1の親であるスギョン・リー氏による助成金に関する2017年のフェイスブック投稿を偶然見つけたとき、信じられないほどだった。彼女と夫のジェイ・リーさんはどちらも尊敬される神経科学者で、確保していた。 「ちょっと待って、君たちは親で科学者なの？」 彼らの専門知識と厳格さの評判を知る前から、彼女はこう思ったのを覚えています。 リー夫妻は現在、ニューヨーク州バッファロー大学で FOXG1 Center of Excellence を率いており、財団から多額の資金を受けています。 FOXG1 の家族は多くの点で不幸です、とフィッター氏は言います。「しかし、私たちはスーとジェイにはとても幸運です。」

フロアタイム: 細胞生物学者のボーランドは息子のルーカスとフロアで遊んでいます。 もうすぐ4歳になるルーカス君は歩くことはできず、這うことを最近覚えたばかりです。

写真提供：アカシャ・ラブット

専門家らは、ボーランド夫妻やリー夫妻のような個人化された研究にはほとんどリスクはないと考えており、倫理審査委員会や査読プロセスが利益相反からの保護に役立つと指摘している。 一方、親科学者がもたらす緊急性と取り組みの利点はかなり大きいかもしれません。 ミネソタ大学（ミネアポリス）の小児神経内科医であり、多くの単一遺伝子脳疾患の特定に貢献してきた医学遺伝学者であるウィリアム・ドビンズ氏は、「特別に頭が良いことは素晴らしいことだ」と語る。「しかし、集中力とモチベーション、それが違いを生むものの一つだ。それによって進歩が得られるのです。」

STXBP1 と FOXG1 は、過去 15 年間に自閉症関連の神経発達状態に関与する遺伝子のリストが増え続けているうちの 2 つです。 ドビンズ氏によると、かつては子どもたちが自閉症、重度の知的障害、てんかん、またはその3つの組み合わせと診断されていたかもしれないが、現在では遺伝子検査によって症例の約40％で原因となる突然変異が特定されるという。 （高度なサポートを必要とする症状を併発していない自閉症の場合、その数ははるかに低く、一桁前半であると同氏は言う。）人の特性が深ければ深いほど、その説明がその人のDNAに見つかる可能性が高くなる。 遺伝子診断を受けることで子供の予後が微調整され、他の家族が危険にさらされているかどうかが明らかになります。 それはまた希望を与えます。

「遺伝的に定義された特定の疾患が認識されれば、標的療法を開発する可能性が生まれます」とドビンズ氏は言う。

スー・リーはそれを誰よりもよく理解していました。 2010 年に娘のユナが生まれたとき、リーは神経発達生物学の世界の新星でした。 彼女の研究は、脳の発達における遺伝子を調節する転写因子の役割に焦点を当てていました。 彼女のキャリアに対する要求は非常に厳しく、幼い娘に深刻な発達遅滞の兆候が見られたとき、彼女は働きすぎたのが自分のせいだと心配したほどだった。 ユナはあらゆる節目を逃し、食事や睡眠に大きな問題があり、生後すぐに発作が始まりました。 磁気共鳴画像法（MRI）では脳が小さい小頭症が明らかになったが、遺伝子検査では当初突然変異は見つからなかった。 ユナさんは先天性レット症候群と診断された。これは、自閉症に関連する症状と臨床的に類似した子供たちに共通する疾患である。

リー夫妻は、遺伝的原因を探し続けるよう迫った。 ス・リーさんは、カリフォルニア州サンフランシスコで開催された国立衛生研究所の数日間にわたる会議など、ユナさんのMRI結果をどこへ行くにも持ち歩くようになった。 そこで、彼女は当時 2 歳の娘の状態について研究者に相談しました。その研究者は、小児神経学的 MRI の結果を読んだ経験が豊富な放射線科医の同僚に相談することを申し出ました。 数日後、その放射線科医は、ユナの脳構造の異常は脳の発達に非常に重要な遺伝子であるFOXG1に関連している可能性があると報告した。この遺伝子は両方のコピーを欠いているマウスは機能的な脳を発達させず、出生後すぐに死亡する。 (STXBP1も同様です。)

彼女自身の娘が、まさにリーが研究した転写因子をコードする神経発達遺伝子に関連する疾患を患っているかもしれないという考えは、ほとんど信じられないほどの偶然のように思えた。 FOXG1 はよく知られていましたが、FOXG1 変異に関連する症候群は 2011 年に命名されたばかりで、まだ広く認識されていませんでした。 リー家がユナに特別な検査を依頼したところ、放射線科医の指摘が正しかったことが証明された。 Soo Lee 氏は、生の配列データを自分自身で確認して確認しました。 彼女は、ユナが FOXG1 症候群と特定された世界で 20 人目の子供であると推定しています。 既知の感染者はまだ1,000人未満ですが、特定されていない感染者はさらに多くいる可能性があります。

この症候群の特徴には、小頭症、皮質萎縮、脳半球間の結合の弱さまたは欠如のほか、発作、認知障害、言語の欠如、運動障害、および場合によっては自閉症が含まれます。 ユウナのように、遺伝子のコピーが完全に不活化されている子供たちは、欠陥のあるFOXG1タンパク質を生成する、より軽度の影響を受けたバージョンを持つ子供たちよりも、より多くの障害をもたらす形質を持っています。

Yuna の診断を受けて、Soo Lee 氏は FOXG1 を研究の中心に据えることにしました。 「これが私がしなければならないことだと思いました」と彼女は言います。 代謝の遺伝子制御に関する重要な研究を行ったJae Lee氏が彼女に加わった。 「他のものはすべて捨てられて本当にうれしかったです」と彼は言います。

興味を示しています: 生物学者のスギョン・リーさんと娘のユナさんと息子のジュンさん。 ユナは歩くことも話すこともできませんが、光ったり音楽が鳴ったりするぬいぐるみやおもちゃが好きです。

写真撮影：エリック・トロノロン

大学近くの静かな袋小路にあるリー家の家のほとんどは、ユナのことを念頭に置いて整理されている。 広々としたオープンスペースと堅木張りの床が特徴で、車椅子でも簡単に移動できます。 小さな屋内プールの建設が進められている。ユナさんは、2019年にセンターを開設するためにオレゴン州からバッファローまで車で全米を横断した際、よく利用したホテルのプールを楽しんだためだ。

12歳にしては小柄で痩せ型のユナさんは、普段はスウェットパンツやフリースのトップスなどの柔らかい服を着ており、髪はふわふわのシュシュで頭の上でポニーテールにまとめている。 （彼女の父親は、朝髪を整えるのがとても上手になりました。）彼女は歩くことも話すこともできませんが、彼女の家族は彼女が好きなものを知っています。ぬいぐるみや光ったり音楽が鳴るおもちゃなどです。 専門学校から帰宅した後、彼女はキッチンの床の間に彼らが彼女のために作ってくれた遊び場で多くの時間を過ごします。 運動制御が苦手なため、常に体を動かし続けているが、介護者がソファにステッカーを貼り、ユナさんにそれを取りに行くよう促すと、少女は体を揺さぶってソファに手を伸ばした。 リー夫妻は長年にわたるセラピーと努力の功績を称えています。 彼女の動きは「コントロールが良くなったので、より目的のあるものになった」とジェイ・リーは言う。

彼らは、苦労して勝ち取った他の小さな変化を大切にしています。 ユナは両親と目を合わせたことはありませんでした。 最近、彼女は朝、手を振りながら別れを告げる彼らをスクールバスの窓から眺めるようになった。 ある日、ジェが車道でスと一緒にいなかったとき、ユナはいつもよりずっと長く見えました。 スーさんはユナさんが父親を探していたと信じていると言う。 翌日、ジェは所定の位置に戻り、ユナはおそらく満足したのか、いつもの視線を取り戻した。 「彼女は、私が5年前に考えていたよりもはるかに良い成績を収めています」とスー・リーは言う。 「それはとても微妙なことなんです。今では、彼女が何が好きなのか、幸せなのかがわかります。ユナがどんな人なのかを知るのがとても簡単になりました。」

プレイ時間: リーはユナのステッカーを剥がすのを手伝います。

写真撮影：エリック・トロノロン

ボーランドとリー夫妻がこれまでに実施した研究は、詳細は異なるが、単一遺伝子条件に対処する方法についての基礎科学の入門書を提供している。 まず、マウスから始めて実行可能なモデルを確立し、それらのモデルを使用して、目的の遺伝子が脳内で正確に何をしているかを調査します。 これらの状態は発達に関するものであるため、遺伝子の働きは出生時に完了しているのか、それとも遺伝子の働きが継続して介入の機会を提供しているのかという極めて重要な問題に取り組んでください。 最後に、究極の質問をしてみます。マウスだけでなく人間においても、損傷を回復し、失われたものを救うことは可能でしょうか?

リー家はマウスモデルに注力してきました。 彼らが分析した最初の個体にはFOXG1遺伝子のコピーが1コピー欠如しており、FOXG1症候群の子供に見られる運動、学習、記憶障害を模倣した脳の構造と行動の変化が示された。 リー夫妻はそれ以来、人間に見られるさまざまな突然変異を模倣する複数のマウスモデルを作成した。 そして彼らは、FOXG1が脳の皮質層の確立と、左脳半球と右脳半球をつなぐ脳梁の形成を助けることを示した。

ボーランド氏も、この分野で数十年の経験を持つフランケル氏の協力を得て、STXBP1のマウスモデルを研究している。 しかし、ボーランド氏はヒト多能性幹細胞も培養しており、これを2つの異なるモデルに仕立て上げている。レースの格子のように見える二次元のニューロンネットワークと、ひよこ豆に似ているが、発達中の脳における初期の細胞成長を忠実に再現した三次元の脳オルガノイドである。 彼は、ルーカスの細胞と自分の細胞を使ってモデルを作成したこともあります。 「これは皿に入った息子の脳の 3D モデルです」と、研究室のツアー中に彼は語った。 ニューロンネットワーク、オルガノイド、マウスの 3 つのモデルは、生物学的複雑性を犠牲にして粒度を追求しており、これらを組み合わせることで、典型的なニューロンと STXBP1 ニューロンがどのように通信するかをより微妙に比較できるとボーランド氏は述べています。

個別化医療: ボーランドは息子の脳の 3D オルガノイド モデルを培養皿で培養します。

写真提供：アカシャ・ラブット

幸いなことに、FOXG1の働きは出生時には不完全であるようであり、STXBP1は生涯を通じてニューロンがどのように通信するかに重要であることがリー夫妻の発見で判明した。 そのため、薬物治療や遺伝子治療の可能性が残されています。 ボーランドとフランケルは、STXBP1 に対する 2 つの遺伝子治療のテストに焦点を当てています。1 つは STXBP1 の機能的コピーを追加し直す従来の補充療法で、もう 1 つは遺伝子の発現を上方制御する CRISPR 技術の適応です。 （この研究はスペクトラムの親団体であるシモンズ財団からの助成金によって支援されており、ボーランド氏は同財団の非常勤コンサルタントを務めている。）他の研究室での未発表の研究により、マウスの発作を止め、学習と記憶の障害を救うことに成功したとボーランド氏は言う。 。

リー家はマウスを薬物スクリーニングのプラットフォームとして使用しています。 未発表の実験で彼らが試したある治療法は、FOXG1モデルマウスの形質の一部を逆転させた。 「私たちは、FOXG1 症候群を治すことができるかどうかを確認したかったのです」と、Jae 氏は言います。 「答えはイエスのようです。私たちは完全に唖然としました。」

約束にもかかわらず、これらの症状のいずれも治療が差し迫っているわけではありません。 家庭では、これらの科学者は研究者ではなく、親であることに重点を置いています。 ボーランドとホーンのマンハッタンのリビングルームの半分は、おもちゃが端に積み上げられたカラフルな敷物に覆われています。 4歳近くのルーカスは、一見すると、天使のような丸顔で、同年代の子供のように見えます。 彼は敷物の上に背を高くして座り（セラピストは彼の姿勢をほめました）、両親を見つめました。 しかし、彼の行動が1歳児に似ていることがすぐに明らかになりました。 彼の食事の問題により、彼が食べるものはすべてピューレにしなければなりません。 彼は話さない。 彼はつい最近ハイハイを覚えたばかりです。 6歳くらいまでには歩けるようになるかもしれないが、協調して歩くことはできないだろう、とボーランド氏は言う。

頭をコントロールする、座る、起き上がる、ハイハイするなど、新しいスキルを習得するたびに、何か月、場合によっては数年かかりました。 ボーランドとホーンはそれらをマイルストーンではなく「インチストーン」と呼んでいます。 それにもかかわらず、彼らは、ルーカスは気楽で熱心だと言います。 彼はこま、音楽玩具、ボードブックが大好きです。 エルモの本を持って床に横たわった彼は、そのページに頭を浸し、唇で触れ、エルモにキスをしました。 ルーカスの夕食にサツマイモ、ほうれん草、キヌアをマッシュしながら、そのような社交的な行動は贈り物のように感じるとボーランドは言う。 「彼があなたの心を見つめる大きな美しい茶色の瞳を見せてくれたら、楽になりますよ。」

小さなステップ: ルーカスは話せませんが、通信デバイスを通じて自分のニーズを表現することを学んでいます。

写真提供：アカシャ・ラブット

ホーンさんは妊娠中、40歳を超え、障害のある子どもを産むリスクが高まっていたため、その可能性について少し心配していた。 「できる限りのことはやってみますか？」 彼女はボーランドに尋ねた。 彼はそうするだろうと言いました。 しかし、それは仮定の会話であり、ルーカスの状態の現実は衝撃的でした。 しかし、ニューヨーク市のバーナード大学でスペイン文学を教えるホーン教授は、時間の経過とともに、ルーカスをありのままに完全に受け入れるようになり、ルーカスを育てた経験が「考えられるあらゆる面で」彼女を変えたと語る。 彼女もまた、学問的な関心を、能力と障害の認識について考えることに移しました。 彼女は、ボーランドが STXBP1 を研究していることを嬉しく思います。実際、彼ができる限りのことをやっているのです。 しかし、彼女は自分の子供にあまりにも危険なことを試みるつもりはありません。 彼女は、「とても愛らしくて幸せな子」であるルーカスをありのままに大切にし、目の前の未来と向き合うことに重点を置いています。 「私の希望は、彼が（通信）デバイスで自分のニーズや欲求を表現できるようになることです。…お腹が空いた、喉が渇いたと言えるようになることです」と彼女は言う。 「それは完全に手の届くところにあると思います。」

ボーランドとリー家も良くも悪くも変わってしまった。

ユナが5歳だったある日曜日の午後、ス・リーはリビングで倒れた。 彼女は炎症によって引き起こされる不安定な状態である前庭神経炎を発症しており、スー氏はストレスが原因であると考えている。 7 年後、彼女は薬で症状を管理していますが、労働時間、スクリーンタイム、および運転などの日常生活の一部を制限する必要があります。 9 歳の息子ジュン君が「YouTube 動画を見せたいと言うと、『ちょっと待って、明るさを下げて』と言うんです」と彼女は笑いながら言う。

科学が競争的でエゴ主導であることは有名です。 お金も知名度も限られているのです。 しかし、ボーランドとリー夫妻にとって、最近ではエゴはそれほど関係がありません。 資金提供や支援に関係なく、Jae Lee氏は「これが私たちがやろうとしていることだ」と言う。 他の科学者との交流も異なります。 かつては「ポーカーのハンドを握るようなものだった」とボーランド氏は言う。 もうない。 「親として、私はポーカープレイヤーではありません。どちらかというと、これらは私のカードだという感じです。もしあなたが私から学ぶことができれば、私よりも早く治療法を開発するのに役立つかもしれません。」

この記事を引用します: https://doi.org/10.53053/SEGG9677